Balapan MotoGP Amerika dimulai dengan cuaca yang kacau, dimana hujan turun sebelum balapan Moto2. Hal ini membuat kondisi lintasan menjadi sulit, terutama ketika hujan berhenti dan lintasan mengering secara cepat setelah diaspal ulang. Di tengah kekacauan, safety car resmi kejuaraan, BMW M5, mengalami kecelakaan saat melakukan pengintaian sebelum balapan dimulai. Kejadian ini tidak ditayangkan di televisi, namun direkam oleh akun Instagram ‘colininbermuda’ dan dipublikasikan oleh penggemar sirkuit, Colin Mill.
Kejadian lain yang mencuat sebelum balapan adalah Fabio Quartararo yang jatuh saat menuju grid saat pit dibuka. Juara MotoGP 2021 ini harus dibantu oleh Jack Miller untuk mencapai pit box Yamaha dan akhirnya mulai balapan dengan motor yang tidak disukainya. Namun, momen paling kacau terjadi saat start balapan, ketika Marc Marquez memutuskan untuk keluar dari pitlane untuk mengganti motor tepat sebelum putaran formasi dimulai. Marquez yakin bahwa beberapa pembalap lain akan mengikutinya, namun ini menimbulkan penundaan dan peraturan balapan harus direvisi setelah GP Amerika.
